引言
基于国家的政策法规向创新药的倾斜，国家带量采购、仿制药一致性评价、医保控费等医改政策高压下，仿制药的利润逐年下降，改良型新药在国内的受热程度逐年上升，开发具有独特的品种成为企业发展的主要方向,由于全新药物开发时间长、风险大、成本高，一般企业承受不起，故将苗头对向改良型新药。
年1月至年8月，FDA批准了38个新剂型药物（type3-newdosage），我们对38个品种审评报告进行了梳理，翻译整理出FDA审评员的审评观点，以期能够梳理出产品立项目的、临床前安全性评价、临床药理学评价、有效性和安全性评价的实验项目和要求。
我们将逐一整理38个品种的审评报告（未公开审评报告数据除外），欢迎各位同仁留言指导。
图/地西泮鼻喷剂（申请号：）
01
风险-受益评估
地西泮鼻喷剂（Valtoco）是地西泮的新剂型。Valtoco是药械组合组，用于治疗6岁及以上癫痫患者的间歇性、刻板性癫痫频繁发作活动（即癫痫丛集性发作、急性反复性癫痫发作），这种发作不同于患者通常的癫痫发作模式。
本（b）（2）为新剂型、新的给药途径、新的组合组申请，以Diastat（地西泮直肠凝胶，NDA）作为参比制剂。申请人根据参比制剂的有效性和安全性研究发现，以及与参比制剂相对生物利用度研究结果申请批准本品。
风险受益总体评价
因为申请人没有提交有效性数据，风险受益决策主要基于RLD（Diastat，地西泮直肠凝胶）的有效性和安全性。
Valtoco的疗效是可以接受的。
参比制剂年已经在美国上市，间歇性使用，用于控制癫痫发作次数增加，安全性研究充分。
根据临床药理部的审评意见，Valtoco与Diastat具有生物等效性。此外，在癫痫患者中开展的PK研究显示，在发作前期或发作期与发作间给药相比，药物暴露量相似。
Valtoco在健康成年人及≥6岁的癫痫患者中开展的临床研究，没有出现新的或非预期不良反应，没有阻碍本品获得批准的安全性问题。
02
背景
目前有两款药被FDA批准用于癫痫急性发作：地西泮直肠凝胶（Diastat）和咪达唑仑IN（Nayzilam）。
地西泮是一种短效苯二氮卓类药物，年美国最早上市，商品名为Valium（NDA），目前美国上市的仿制药包括静脉（IV）、肌注（IM）、以及口服制剂，用于治疗成人和儿童的焦虑、急性酒精戒断症状、缓解骨骼肌痉挛、癫痫的辅助治疗。地西泮直肠凝胶（RLD，Diastat，NDA0）年被批准用于控制癫痫患者活动次数增加的发作（如急性反复性发作），可以由护理人员使用，但是经常不便于使用，或者不被患者或护理人员接受，尤其是青少年和成年患者，导致部分患者放弃使用直肠凝胶治疗，寄希望癫痫丛集性发作自行缓解。
Nayzilam（咪达唑仑鼻喷剂），最近刚被批准（NDA），与地西泮适应症非常相似，Nayzilam的批准主要基于在≥12岁的被诊断为癫痫丛集性发作的患者中开展的一项单中心、随机、双盲安慰剂对照有效性和安全性试验。主要疗效终点是相对于安慰剂组的治疗成功率（给药后10min癫痫终止以及6hr内无复发），两组的差异为19.4%，有力支持Nayzilam的有效性（单侧p=0.）。
非直肠、非静脉途径被认为可能比这两种途径起效更快。因此经常出现超说明使用，例如颊粘膜使用劳拉西泮、地西泮和咪达唑仑。
申请人提交了本品有效性和安全性支持性数据，申请用于治疗6岁及以上癫痫患者的间歇性、刻板性癫痫频繁发作活动（即癫痫丛集性发作、急性反复性癫痫发作），这种发作不同于患者通常的癫痫发作模式。Valtoco是单剂量药械组合产品，经鼻给药。申请人建议5、7.5或10mg规格，每次一喷(5或10mg)或每次两喷(15或20mg)，如果需要，可在4~12小时后重复给药。
03
产品质量
OPQ审查组建议批准。
04
非临床药理/毒理研究
非临床审评小组指出本申请引用参比制剂（Diastat，批准用于2岁以下儿童）的数据，并要求批准用于6岁以及以下儿童。但是Valtoco含有功能性辅料DDM，而Diastat不含该辅料。从非临床角度，最大担忧是，局部毒性（DDM和地西泮）和DDM潜在的全身作用，应根据人类鼻腔内用药后全身暴露量决定是否开展DDM的毒理学研究。据pre-NDA会议纪要，DDM在临床给药剂量范围内，无法在血液循环中检测到，所以不需要开展该辅料的生殖和发育毒性（包括幼龄动物）、致癌毒性试验。申请人提交的PK数据显示该辅料的全身暴露量很低，因此不用开展单独的辅料毒理学研究。
申请人在幼龄动物中开展了局部毒性试验，评价地西泮鼻喷剂对幼龄和成年动物鼻粘膜的敏感性（如地西泮和DDM）。审评员认为非临床数据支持批准用于成年人，但不能用于儿童患者，但是临床审评组认为儿童患者使用地西泮鼻喷剂的临床安全性数据（包括鼻腔详细的检查数据），支持批准用于6岁以及以上患者。
因此，临床前审评组认为已有充分的儿童和成人临床安全性数据，不需要在幼龄动物中开展毒理学试验。
05
临床药理学
临床药理学研究包括4项I期临床研究，study01、02、03、04，和一项开放、长期安全性、易用性研究（study05）。
关于食物影响的研究：FDA法规规定鼻喷剂和直肠用药不需要开展食物影响研究；本品的给药体积很少（μL），即便误服，暴露量也很低；本品与Diastat的暴露量相似，Tmax中位值与Diastat的Tmax相近，说明与直肠用药一样，本品未经胃肠道吸收。故可以豁免食物影响的研究。
DIAZ..01一项三周期、三干预、六序列、随机交叉试验，考察空腹条件下，健康受试者鼻腔内给药和静脉给予地西泮药后的生物利用度和PK
目的：
主要目的：考察空腹条件下，健康受试者鼻腔内给予地西泮混悬液、溶液和静脉给予地西泮药后的生物利用度和PK
次要目的：评价地西泮两种剂型鼻腔用药的安全性和耐受性
试验设计：
开放、随机、三干预、三周期、六序列交叉试验设计，评价鼻喷混悬液（NRL-1.A）10mg、鼻喷溶液（NRL-1.B）10mg，与地西泮IV5mg的PK对比研究。每周期间隔至少14天。
受试者：
健康受试者（男女）；18~45岁，18~32kg/m2；纳入24名，完成24名
用法用量：
地西泮鼻喷剂，混悬液（NRL-1.A），单次10mg；
地西泮鼻喷剂，溶液（NRL-1.B），单次10mg；
地西泮IV，5mg/ml，静滴超过1min
结果：
图1NRL-1.A10mg、NRL-1.B10mg与地西泮5mgIV药时曲线（左侧hr，右侧24hr）
表1NRL-1.A10mg、NRL-1.B10mg与地西泮5mgIV药代动力学参数
结论：
经鼻腔给药后，地西泮吸收充分，非水溶液（NRL-1.B）的绝对生物利用度为97%，混悬液的（NRL-1.A）的绝对生物利用度为67%，两者的Tmax分别为1.5hr和1.0hr；三组的平均消除半衰期相似，约为50hr。
DIAZ..02NRL-1在健康受试者中的PK、线性考察，以及比较单剂量和两剂量PK。
目的：
主要目的：考察空腹条件下，健康受试者使用单剂量NRL-1后的PK和剂量比例
次要目的：比较单剂量NRL-1鼻喷剂与两剂量鼻喷剂用药后的PK参数；评价地西泮鼻腔用药后的安全性和耐受性。
试验设计：
此为I期、开放、随机、三个单剂量、三周期、六序列交叉设计，之后为双剂量周期，包括筛选期、基线期和开放给药期。
筛选期：-21天内筛选合格的受试者进入开放给药期
开放给药期：36名合格的受试者空腹过夜后，被随机分配入组，在单剂量给药期，给予5mg、10mg、20mgNRL-1单剂量（Treatment1、2、3）。之后给予10mg两剂量（Treatment4），间隔4hr。
受试者：
健康受试者（男女）；18~55岁，51~kg/m2；纳入36名，完成29名
用法用量：
36名合格的受试者空腹过夜后，被随机分配入组，在单剂量给药期，给予5mg、10mg、20mgNRL-1单剂量（Treatment1、2、3）。之后给予10mg两剂量（Treatment4），间隔4hr。
结果：
图2NRL5mg、NRL10mg与、NRL20mg单剂量与NRL10mg×2的药时曲线
图3NRL5mg、10mg、20mg的剂量对比图（左侧血药浓度、右侧曲线下面积）
表2NRL5mg、10mg、20mg的地西泮药代参数剂量对比表
表3NRL5mg、10mg、20mg的去甲地西泮药代参数剂量对比表
结论：
地西泮鼻喷剂5mg、10mg、20mg用药后，地西泮和去甲地西泮暴露量基本成线性。
DIAZ..03一项三周期、三干预、六序列、随机交叉试验，比较NRL-1、Diastat与Valium在健康受试者中的PK和生物利用度
目的：
主要目的：考察空腹条件下，健康受试者使用地西泮鼻喷剂与Diastat（地西泮直肠凝胶）的相对生物利用度。
次要目的：考察空腹条件下，健康受试者使用地西泮鼻喷剂与Valium（地西泮片剂）的相对生物利用度；评价NRL-1在健康人中的安全性。
试验设计：
此为I期、开放、随机、单剂量、三干预组、三周期、六序列交叉设计，包括筛选期、基线期和开放给药期。
筛选期：-21天内筛选合格的受试者进入开放给药期
开放给药期：48名合格的受试者空腹过夜后，被随机分配到6序列之一，接受NRL-1、Diastat、或口服Valium。
Valium10mg组为内标组。NRL-1和Diastat组根据体重分组给药，51~75kg组给予15mg地西泮，76~kg给予20mg地西泮。采集给药后24hr的血样，清洗期最少为28天。
受试者：
健康受试者（男女）；18~55岁，51~kg/m2；纳入48名，完成45名。
结果：
图4NRL15mg、20mg与相应规格的Diastat的药时曲线对比图（左侧15mg、右侧20mg）
图5地西泮的药代参数-剂量对比图
表4地西泮的药代参数-剂量对比表（15mg）
表5地西泮的药代参数-剂量对比表（20mg）
结论：
Valtoco的PK参数变异度较低（降低约2~4倍），在Diastat的范围内；Valtoco的Tmax与Diastat的Tmax相同，但是比Valium较迟；两个剂量水平BE的90%CI均未落在80~%范围内；口服片剂的Cmax和AUC0-inf变异度最低，其次为Valtoco，再次为Diastat。
DIAZ..04一项开放、重复给药PK研究，考察在癫痫患者中，于癫痫状态和正常状态下给予Valtoco的药代动力学
目的：
主要目的：
评价于发作期或发作前期（定义为发作时或癫痫刚发作）时单次给予Valtoco后地西泮的PK。主要PK参数包括Cmax和AUC0-6hr
次要目的：
评价同一受试者正常情况下或在癫痫发作期或癫痫发作前期单次给予Valtoco后，地西泮的Cmax、Tmax和AUC0-6hr；
比较6-11岁癫痫患者和≥12岁的癫痫患者单次给予Valtoco后的Cmax、Tmax和AUC0-6hr
评价DIAZ..02和DIAZ..03获得的PK数据与在癫痫发作期或癫痫发作前期单次给予Valtoco后，地西泮的Cmax、Tmax和AUC0-6hr；
评价Valtoco的安全性和耐受性
试验设计：
此为I期、开放，评价在发作前期或发作期（包括肌肉活动和或意识改变）给予Valtoco后的PK和安全性
受试者：
处于发作期或发作前期以及正常状态的癫痫受试者（男女）；6~11岁（7名），12~16岁（3名）；＞16岁（40名）；10~＞76kg/m2；纳入50名，完成41名
用法用量：
Valtoco5mg、10mg、15mg两次给药（根据受试者体重）。研究包括筛选期、基线期和给药后随访期。在发作期或发作前期（treatment1）首次给药，然后在正常状态（发作间期，treatment2）第二次给药，给药间期约为14天。
6~11岁患者：
10~18kg：5mg（50mg/ml，μl），一喷，左侧鼻孔给药；
19~37kg：10mg（mg/ml，μl），一喷，左侧鼻孔给药
38~55kg：15mg（75mg/ml，μl），两喷，两侧鼻孔各一喷，先左侧，后右侧鼻孔
56~74kg：20mg（mg/ml，μl），两喷，两侧鼻孔各一喷，先左侧，后右侧鼻孔
12岁及以上：
14~27kg：5mg（50mg/ml，μl），一喷，左侧鼻孔；
28~50kg：10mg（mg/ml，μl），一喷，左侧鼻孔；
51~75kg：15mg（75mg/ml，μl），两喷，两侧鼻孔各一喷，先左侧，后右侧鼻孔
76kg以上：20mg（mg/ml，μl），两喷，两侧鼻孔各一喷，先左侧，后右侧鼻孔
结果：
图6癫痫患者不同状态下，使用Valtoco血药浓度-时间曲线对比图
表6癫痫患者不同状态下，使用Valtoco后Cmax和AUC0-6hr等效性评价
表7癫痫患者与健康受试者，使用Valtoco后Cmax和AUC0-6hr等效性评价
结论：
癫痫患者发作间期或发作前期与发作期使用Valtoco后相比，PK特征基本相似；
与健康受试者相比，癫痫患者中地西泮暴露水平偏低（AUC降低约25%~33%，Cmax降低约34~42%），AUC和Cmax下降可能是由于同时使用诱导剂。
OCP建议：
Study03证明Valtoco与Diastat具有生物等效性，而Study04证明在发作期或发作前期与发作间期PK相似。因此建议批准本品。
06
临床微生物
不适用
07
临床/统计-有效性
因为申请人依赖于参比制剂Diastat的有效性研究发现，以及与Diastat的相对生物利用度，所以本次没有提交有效性数据。
08
安全性
虽然苯二氮卓类有急性呼吸抑制的风险，但本品临床研究汇总没有死亡或SAE。没有发现局部鼻部毒性或嗅觉毒性，
安全性数据支持批准Valtoco用于6岁及以上急性反复性发作癫痫患者。
总结
上一期我们分享了咪达唑仑鼻喷剂，当我们看完咪达唑仑鼻喷剂后，可能就当机立断不碰鼻喷剂品种。但看完地西泮后，似乎又有了希望。
地西泮之所以比咪达唑仑顺利，有两个原因：一是与参比制剂适应症相同；二是不需要开展辅料非临床研究评价（因为人体内暴露量很低，且该新型辅料已经在舒马曲普坦鼻喷剂中被充分评估）。
本品的研究项目汇总如下：
本品知识点总结如下：
1.如使用新型辅料，一般需要开展全面的安全性评价。如能证明新型辅料全身暴露量很低，可以免除部分研究。
2.本品为我们提供了豁免食物影响研究的理由：1.本品的给药体积很少（μL），即便误服，暴露量也很低；2.本品与Diastat的暴露量相似，Tmax中位值与Diastat的Tmax相近，说明与直肠用药一样，本品未经胃肠道吸收。故可以豁免食物影响PK研究。
3.审评员对BE评价结果的理解值得我们思考与学习：Valtoco与Diastat的生物等效性评价结果，并没有落在80.00~.00%范围内，但是审评员认为Valtoco的PK参数变异范围缩窄了2~4倍，且变异范围落在DIastat区间范围内，所以可以认为二者具有生物等效性。
4.本品对比考察癫痫发作期和非发作期的PK值得我们借鉴，这种对比研究也应归属于桥接研究，或为豁免临床有效性研究提供了一种新的策略。
好了今天的品种分享就到这里了，下一个品种同样是鼻内制剂，期待您的到来和精彩留言。
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