肉毒毒素(Botulinumneurotoxin,BoNT)是由肉毒梭状芽胞杆菌在缺氧条件下产生的一种细菌外毒素,属于神经毒素,是已知最致命的物质之一。自上世纪八十年代首次将BoNT成功用于治疗斜视后,其应用日益广泛,涉及神经系统、消化系统、泌尿系统、美容整形、康复医学科等多种领域,并有研究尝试将其用于疼痛、腺体过度分泌、雷诺综合征、抑郁症等疾病的治疗。BoNT中毒是由过量BoNT所导致的一种具有致命可能性的神经瘫痪性疾病,严重时可累及呼吸肌引起呼吸衰竭,若不能及时诊断并治疗,死亡率可高达50-60%。
1流行病学1.1肉毒毒素及肉毒毒素中毒
根据BoNT抗原性不同,目前已知有八种血清型((A-H),已有报道A、B和E型以及F、G、H型(罕见)引起人类中毒,C和D型引起动物中毒。需要注意的是,A-G血清型均可导致灵长类动物发生吸入性BoNT中毒,因此当达到一定剂量时各种血清型BoNT均有可能导致人类中毒。
BoNT是一种分子量为kDa的大分子蛋白,由50kDa的轻链及kDa的重链组成。最初合成的毒素是无活性的单链,通过蛋白酶的修饰作用,组成一个由二硫键连接活性双链。进入生物体内,重链与神经末梢突触前膜表面的特异性受体结合,通过内吞作用进入细胞质,毒素的二硫键断裂,轻链与重链分开;轻链是一种锌钛链内切酶,可以水解可溶性N-乙基马来酰胺-敏感因子附着蛋白受体(solubleN-ethyl-maleimide-sensitivefactorattachmentproteinreceptor,SNARE)复合体,影响突触囊泡与突触前膜融合及神经递质的释放。SNARE蛋白复合体包含三种蛋白成分:突触相关膜蛋白(VAMP)、突触融合蛋白1(Syntaxin1)和突触小体相关蛋白5(SNAP-5)。不同血清型的毒素,其水解的目标蛋白亦不相同:A、E型作用于SNAP-5,B、D、G、F型水解VAMP,C型可水解Syntaxin1和SNAP-5。这些蛋白一旦被毒素水解,含有乙酰胆碱等神经递质的囊泡释放将受到抑制,导致神经--肌肉信号传递障碍,出现肌肉收缩无力。一段时间后,随着原始神经肌肉接头处神经递质传递功能的恢复,肌肉主动收缩功能逐渐恢复。
BoNT中毒是由于接触过量BoNT所导致,但目前尚无人类中毒的准确剂量,基于动物实验估计,A型BoNT人类半数致死量(LD50,按70公斤体重计),静脉给药约为0.09-0.15ug,吸入性中毒约0.7-0.9ug,口服中毒剂量约为70ug[10]。
1.中毒途径
1)食源性BoNT中毒
主要由进食了被BoNT污染的食品引起,已经在多种食品中发现BoNT,包括低酸腌渍蔬菜、鱼和肉制品。
)婴儿BoNT中毒
大多发生1月龄以下,与食源性BoNT中毒不同,婴儿BoNT中毒是因为婴儿摄入了肉毒梭菌芽胞,芽胞在肠道繁殖并产生毒素入血致病。
3)成人肠道BoNT中毒
发病机制与婴儿BoNT中毒类似。随着人体内免疫系统的建立,细菌繁殖被抑制,因而在正常人群中少见。但是当人体肠道菌群发生改变时,如腹部手术、长时间应用抗生素及胃肠道脓肿等情况下，可发生肠道BoNT中毒。
4)创伤性BoNT中毒创伤性BoNT中毒罕见,是由于芽胞通过感染的伤口直接进入体内造成。但随着静脉毒品的使用,特别是注射黑焦油海洛因,该类型中毒有逐渐上升趋势。
5)吸入性BoNT中毒
吸入性BoNT中毒很罕见,是一种非自然状态下BoNT中毒。由吸入释放BoNT的气溶胶所致,与生化恐怖事件有关,亦可发生于实验室。
6)医源性BoNT中毒
医源性BoNT中毒多与使用非正规渠道药物或不规范使用该类药物有关。目前国际上仅有A型和B性BoNT获得批准在临床使用,我国国家食品药品监督管理总局批准上市的包括美国艾尔建公司生产的保妥适?和我国兰州生物制品研究所的衡力?,均为A型BoNT(中科白癜风双节惠民活动白癜风疾病恢复的介绍
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