背景
酒精使用障碍(AUD)是一种受环境因素和遗传因素影响的多层面精神疾病，与广泛的认知缺陷有关。最近研究表明，社会和情感功能的损伤——伴随着潜在的额-边缘环路的改变——已经成为该疾病发展和慢性化的一个关键因素。
在过去的几年里，越来越多的人们认识到，反复饮酒和戒断周期会增强大脑中的神经免疫信号和外周炎症。多巴胺、谷氨酸和γ-氨基丁酸(GABA)释放的改变与慢性酒精暴露有关。特别是，奖赏系统中的多巴胺能减少和大脑应激神经递质的募集，在从正强化到负强化的过程中发挥作用。这些心理神经、免疫神经适应促进情绪调节障碍，并进一步导致炎症，从而导致AUD及相关情感性合并症的发生。
简介
年12月7日，来自爱尔兰科克大学学院APC微生物组的JohnF.Cryan及其课题组在MolPsychiatry(IF:12.)杂志上发表了Abiologicalframeworkforemotionaldysregulationinalcoholmisuse:fromguttobrain的研究[1]。
主要结果
社会认知、情绪的产生与调节
我们框架的核心是情绪调节障碍的概念，该概念为统一了包括AUD在内的许多精神病理学障碍(如焦虑或人格障碍)的情绪功能的各种改变提供了保护伞。为了克服该术语的非特异性，我们描述了在AUD和BD中情绪失调所有方面(社会认知、情绪产生和调节)的变化，以及饮酒增加的含义。
炎症：集中在社交脑
酒精和免疫系统
先天性免疫信号传导是许多疾病(包括AUD)病理生理学的一个重要特征。乙醇通过多种方式激活外周和中枢免疫系统。即使在短时间暴露后，免疫上调仍有显著变化，如小胶质细胞标志物增加，似乎会持续一段时间。慢性给药后，酒精使神经免疫系统对随后的炎性刺激敏感。除了指示相关发育影响的直接更高水平的压力之外。
除了乙醇与神经元和免疫脑细胞的直接相互作用外，神经炎症的很大一部分源自外周神经。AUD中研究最广泛的炎性通路是Toll样受体4信号通路，它对乙醇诱导的神经炎症、脑损伤和可能的神经退行性病变起至关重要的作用。慢性酒精的部分促炎作用是由于肠道屏障功能受损或“肠道渗漏”。酒精会破坏肠道紧密连接，使细菌和内毒素(如脂多糖[LPS])能够穿过肠壁，通过门静脉循环进入肝脏，并将促炎细胞因子释放到体循环中。然后外周炎性反应可以通过几种通路影响大脑和行为(见图1)。在非肝硬化和肝硬化人群中，AUD患者表现为血液脂多糖水平升高和低度炎症，与肠通透性增加相适应。健康受试者中的单次双相障碍(BD)发作似乎足以引起血清内毒素水平快速升高，而正常的双相障碍模式与健康青年个体中促炎标志物升高相关。在中度饮酒者的样本中，单次狂饮酒精中毒在饮酒发作后6小时引发促炎细胞因子(IL-8和TNF-α)的变化。此外，双相障碍发病年龄较早可能是炎症增加的危险因素。
图1.酒精滥用对脑-肠轴的影响。长期饮酒可能会直接影响大脑层面和周围的炎症。酒精诱发肠道通透性和微生物代谢异常导致炎症级联反应。肠上皮层损伤会导致细菌产物如脂多糖渗漏（“肠道渗漏”），这些细菌产物可进入血液并到达肝脏。作为回应，免疫细胞分泌细胞因子，这些细胞因子通过血流转运至大脑，导致神经损伤，进而导致认知和情绪障碍以及应激反应通路的(下丘脑垂体肾上腺[HPA]轴)的敏感化。酒精导致的应激和炎性反应改变可能导致额叶边缘的改变，从而导致情绪调节障碍。外周同型半胱氨酸血症中由酒精引起的失衡可能通过不同的通路与大脑沟通，如迷走神经、神经递质或短链脂肪酸(SCFAs)等肠源性代谢产物。
炎症的大脑靶点
大量研究已证实，外周炎症在大脑关键区域对社会认知有负面影响。杏仁核是这个“神经免疫网络”的中枢。急性炎症已被证明可增加杏仁核对应激的反应性。同样，内毒素诱导的炎症增强了威胁相关脑区(如双侧杏仁核)和奖赏相关脑区(如腹侧纹状体)以及推断他人心理状态相关区域(背内侧前额叶皮层)的神经反应性。另一项研究表明，将腹侧纹状体作为奖赏预期的关键区域，暴露于内毒素攻击的个体表现出与奖赏线索相关的活动显著减少。岛叶是一个高度参与负面情绪的情绪处理的大脑区域，也被证明在炎症条件下会被激活。细胞因子的另一个主要靶点是前扣带皮层，这是一个参与认知控制过程的区域，包括行为监控和抑制控制，在强迫性药物寻求行为中起关键作用。此外，该区域在调节自主神经和神经内分泌流出中发挥作用，进而构成影响周围炎症的潜在神经中枢。将炎症与社会认知缺陷联系起来的实验数据很少。暴露于内毒素炎性攻击(与安慰剂相比)导致了ToM(通过眼睛读出思想的试验)的变化。然而，没有评估非社会认知，限制了假设的特异性。从神经网络角度看，参与社会行为的额边缘区域(包括杏仁核、海马、下丘脑、岛叶、腹侧纹状体、内侧前额叶和前扣带皮层)在神经影像学研究中一直参与外周炎性生理，这似乎有助于对社会威胁的敏感化和改变与回报相关的神经反应。这种相互连接的回路可能是酒精和外周炎症的影响汇聚而产生紊乱的社会情感行为的一个中枢。
微生物群-脑肠轴
微生物群-脑肠轴是一条双向沟通通路，涵盖中枢神经系统、自主神经和肠神经系统以及神经内分泌和神经免疫系统。在大脑发育和影响认知和情绪行为的神经炎症反应中起关键作用。肠道微生物和宿主之间自下而上的相互作用暗示着一系列信号通路，从神经递质到炎性细胞因子。相反，通过自上而下通路传递的神经信号可破坏肠屏障并改变肠道微生物群的组成和功能。
肠道微生物与脑功能
认知和行为
尽管存在明显的不一致，但社会维度似乎是与功能性微生物群关系最密切的行为之一，包括在社交技能持续缺陷的疾病(如自闭症谱系障碍)中发挥关键作用。使用GF小鼠进行的不同研究表明，完全缺乏微生物群的动物的社交能力受损，在识别社交新鲜感方面存在缺陷。这些发现已在跨物种抗生素耗竭模型中得到证实。通过使用益生菌(即活细菌)对社会行为和情感功能进行了进一步研究，当摄入足量益生菌时，可产生健康益处。在自闭症的不同小鼠模型中，益生菌给药可以逆转观察到的社会行为缺陷并恢复可塑性。在一项人类安慰剂对照研究中，益生菌对成年人的应激干预导致促炎细胞因子水平降低，焦虑评分降低，情绪识别任务的反应时间加快。动物研究也表明，微生物群可能是恐惧消退行为中充分学习相关可塑性所必需的。例如，GF小鼠表现出恐惧刺激反应关联的维持受损，受杏仁核基因表达改变的调控，这些异常在微生物定植后部分逆转。微生物群操作强化了微生物信号对健康神经发育和社会认知编程的重要性这一观点。
因此，前额叶-边缘通路似乎是酒精滥用、炎症和微生物群改变的重叠效应的汇聚中枢，构成了一个可能放大情绪调节障碍的交织矩阵(关于拟议的重叠中枢见图2)。
图2.酒精滥用、炎症和肠道微生物相互作用的大脑中枢重叠。
酒精对肠道微生物群的影响
长期饮酒会通过多种途径诱发肠道炎症，包括肠道粘膜通透性增加以及肠道微生物群组成和功能的变化。尽管存在一些不一致性，但AUD似乎改变了菌株之间的平衡，减少了有益菌(如乳杆菌和双歧杆菌)的存在，增加了促炎菌(如变形菌)的丰度，从而造成了微生物菌群失调的状态。有报道称微生物群产生的代谢产物的变化(例如吲哚水平降低和色氨酸生物合成减少)。在此，我们将重点
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